【文献精选】2019年二季度必读的表观遗传学亮点研究
景杰学术/解读
2019年4月，我们回顾了2019年一季度表观遗传领域的亮点研究，了解到新型组蛋白修饰5-羟色胺、组蛋白甲基化与肿瘤、致癌组蛋白等方面的工作。今天继续给大家精选出4篇二季度表观遗传学暨蛋白质翻译后修饰领域的亮点文章。
往期亮点精选：
1. Nat Commun: 泛素化蛋白质组学揭示衰老表观遗传Biomarker
2019年5月21日，来自中国科学院生物与化学交叉研究中心的张耀阳课题组与刘南课题组在国际知名期刊Nature Communications上在线发表了与衰老相关的泛素化蛋白质组学研究成果。
作者应用蛋白质组学与泛素化修饰组学（应用产品PTM-1104）技术，绘制出果蝇成体的体细胞组织和生殖组织中长半衰期蛋白质的全景图，并证实了H2A泛素化水平的降低，会显著延长果蝇的寿命和健康生存期。该项研究不但发现H2A泛素化是一种进化上保守的衰老标志物，同时还将表观遗传调控与衰老联系起来，为进一步揭示衰老相关疾病或生理性衰退的分子机制，提供可靠的理论依据。
2. Mol Cell: H2BK120泛素化修饰调控甲基转移酶Dot1L催化组蛋白甲基化的分子机制
2019年4月10日，美国纽约大学医学院的Karim-Jean Armache研究组在Molecular Cell上报道了Dot1L催化结构域结合在H2BK120泛素化的核小体的冷冻电镜结构的工作。
研究者从结构生物学的角度证明了H2BK120泛素化通过相互作用定位稳定Dot1L与核小体的结合，而甲基转移酶Dot1L能够特异性催化H3K79甲基化修饰。这是一种高度保守的组蛋白修饰crosstalk调控机制，H2BK120泛素化作为信号枢纽的角色，导致染色质结构变化，引起高级结构的松散，进而促进诸如转录调控等下游表观遗传调控机制。
3. Mol Cell: 乙酰化修饰参与细胞应激和肿瘤发生的新机制
2019年5月1日，北京大学基础医学院的罗建沅课题组在Molecular Cell发表了题为Acetylation of PHF5A modulates stress response and colorectal carcinogenesis through alternative splicing mediated upregulation of KDM3A的研究报道，揭示了PHF5A蛋白的乙酰化能够通过调节KDM3A介导的选择性剪切，来调控在细胞应激反应，并在结肠癌发生中发挥重要的作用。
研究者采用TMT标记定量乙酰化组学方法，分析HCT116细胞在饥饿状态下乙酰化水平变化，鉴定到58个乙酰化修饰上调的蛋白，并通过生物信息学分析发现RNA结合蛋白在上调蛋白中显著富集，并关注到PHF5A K29乙酰化，并最终通过临床样本免疫组化染色证实了PHF5A乙酰化状态在结肠癌组织中显著高于癌旁组织，且和结肠癌AJCC临床分期有明显的相关性。
本研究以基于质谱的蛋白质修饰组学为切入点，寻找到一个新的显著差异的蛋白位点，进而通过细致的生物学研究，再回归到临床样本的检测验证，完成了一个典型的“组学分析-机制研究-临床验证”的完整story，也再次扩充了人们对于蛋白质乙酰化修饰功能的理解。
4. Mol Cell: 琥珀酰化修饰对UCP1在线粒体代谢中的机制调控
2019年5月16日来自哈佛医学院的C. Ronald Kahn课题组在Molecular Cell上报道了题为Regulation of UCP1 and Mitochondrial Metabolism in Brown Adipose Tissue by Reversible Succinylation的工作。研究者关注到小鼠褐色脂肪组织线粒体中酰化修饰水平影响到葡萄糖等能量代谢稳态。并通过敲除去酰化修饰酶SIRT5，研究琥珀酰化、乙酰化以及丙二酰化等修饰酰化修饰在关键代谢调控酶功能上的影响。通过定量修饰组学分析，研究者锚定到UCP1这一关键产热蛋白上两个琥珀酰化修饰位点会显著调控UCP1功能活性，证明了酰化修饰在维持能量代谢稳态调节中的重要作用。
参考文献：
1. Lu Yang, et al., 2019, Ubiquitylome study identifies increased histone 2A ubiquitylation as an evolutionarily conserved aging biomarker. Nature Communications.
2. Marco Igor Valencia-Sa´ nchez, et al., 2019, Structural Basis of Dot1L Stimulation by Histone H2B Lysine 120 Ubiquitination. Molecular Cell.
3. Zhe Wang, et al., 2019, Acetylation of PHF5A modulates stress response and colorectal carcinogenesis through alternative splicing mediated upregulation of KDM3A. Molecular Cell.
4. GuoXiao Wang, et al., 2019, Regulation of UCP1 and Mitochondrial Metabolism in Brown Adipose Tissue by Reversible Succinylation. Molecular Cell.
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